一种新型小分子化合物在肥胖及糖尿病小鼠模型中展现了显著的糖异生抑制作用和抗糖尿病效果！高血糖是2型糖尿病（T2D）的主要临床特征，通常与胰岛素抵抗和胰高血糖素功能增强有关。目前，临床上治疗T2D的药物包括二甲双胍、磺脲类药物、GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂等。然而，随着时间的推移，患者对这些药物可能会产生耐药性，并受到药物副作用的影响，因此，开发新的药物以单独或联合治疗高血糖，显得尤为重要。

PGC-1α是一种关键的转录共调节因子，深度参与能量代谢的调节，也是胰岛素在调节血糖稳态过程中的重要介导分子。通过靶向PGC-1α来抑制肝脏葡萄糖生成（HGP），可以有效降低高血糖。在一项发表于《Cell》的研究中，作者以PGC-1α的乙酰化水平作为筛选指标，发现了化合物SR-18292，可以选择性诱导PGC-1α的乙酰化，并抑制胰高血糖素依赖的糖异生，进而产生抗糖尿病效果。

SR-18292的核心机制在于其抑制PGC-1α/HNF4α的糖异生基因转录，并调控PGC-1α与乙酰转移酶GCN5的相互作用。然而，目前尚不清楚SR-18292如何选择性地抑制糖异生，而不干扰脂肪生成。在另一篇发表于《Cell Chemical Biology》的研究中，研究人员进一步确认了SR-18292的另一个目标蛋白——PCK1，其乙酰化能够重新编程葡萄糖代谢，同样实现抗糖尿病效果。

SR-18292作为一种新发现的小分子化合物，可以有效抑制葡萄糖生成，而不会促进肝脏脂质的积累或血浆乳酸浓度的升高。相反，SR-18292将乳酸等糖异生底物导向非生物合成途径，借助三羧酸循环（TCA）中的乳酸氧化，防止这些底物大量积累及向脂肪生成或其他合成代谢途径的转化。

SR-18292及其类似的小分子化合物展现出一种潜在的新型安全疗法，能够与当前的临床药物联合使用，以治疗T2D。在当前糖尿病研究如火如荼的背景下，尊龙凯时人生就博为您提供抗糖尿病化合物库，包含800个糖尿病相关活性化合物，是您研究糖尿病的理想工具和药物筛选平台。有需要的小伙伴可以随时联系尊龙凯时人生就博，我们期待与您下期再见。

参考资料：

1. Sharabi K, et al. Selective Chemical Inhibition of PGC-1α Gluconeogenic Activity Ameliorates Type 2 Diabetes. Cell, 2017 Mar 23; 169(1):148-160.

2. Mutlu, Beste et al. “Small molecules targeting selective PCK1 and PGC-1α lysine acetylation cause anti-diabetic action through increased lactate oxidation.” Cell Chemical Biology, S2451-9456(25)00005-414 Jan 2025, doi:10.1016/j.chembiol.2025.01.005.