儿童癌症是儿童死亡的主要原因，其中，髓母细胞瘤（MB）是最常见的儿童恶性脑肿瘤。尽管经过手术切除、标准放疗和化疗等积极治疗，高危MB患者的预后仍然令人担忧。近年来，"免疫疗法"在改善脑癌预后方面展现了广阔前景。目前的免疫治疗主要集中在T细胞的应用与激活，但在治疗脑肿瘤时却面临显著挑战。这些挑战主要源于肿瘤微环境的免疫抑制特性，阻碍了T细胞的渗透与活化。由于其免疫惰性的特征，大多数脑肿瘤对基于T细胞的免疫治疗表现出抗药性。

在脑肿瘤中，主要的免疫抑制因素来自肿瘤相关髓系细胞，尤其是占非肿瘤细胞大多数的巨噬细胞。这些肿瘤相关巨噬细胞通常发生M2极化，分泌免疫抑制因子，如白细胞介素10、转化生长因子-β和精氨酸酶1，进而诱导肿瘤免疫抑制。因此，有必要迫切开发新策略，以重编程巨噬细胞，克服肿瘤对免疫治疗的耐药性。

放疗（RT）被广泛认为是一种“原位疫苗接种”疗法，能够刺激抗肿瘤免疫，因为其能导致肿瘤细胞裂解，从而释放出免疫系统能够识别的肿瘤特异性抗原。越来越多的研究表明，超高剂量率（如FLASHRT，剂量率≥40Gy/s）的辐射能提高放疗的治疗效果，同时减少正常组织的毒性。考虑到保持正常大脑功能和神经认知能力的重要性，FLASHRT在治疗儿童脑肿瘤患者中显示了广泛的应用前景。

尽管FLASH放疗在正常组织中的毒性较低，因此有望治疗实体瘤，但其对肿瘤免疫的影响仍需深入研究。通过使用髓母细胞瘤的基因工程小鼠模型，我们发现FLASH辐射增强了肿瘤巨噬细胞中的促炎极化。单细胞转录组分析结果表明，FLASH质子束辐射可使巨噬细胞转向促炎表型并提高T细胞的浸润。此外，FLASH辐射可在诱导条件下降低过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）及精氨酸酶1的表达，从而抑制免疫抑制型巨噬细胞的极化。

从机制看，FLASH辐射通过消除脂质氧化酶的表达和减少氧化低密度脂蛋白的产生来降低PPARγ的活性，而标准辐射则会诱导巨噬细胞中活性氧依赖性的PPARγ激活。特别需要指出的是，FLASH放疗能够改善嵌合抗原受体（CAR）T细胞的浸润与活化，同时使髓母细胞瘤对GD2CAR-T细胞疗法更为敏感。由此可见，FLASH放疗能够通过重编程巨噬细胞的脂质代谢逆转肿瘤免疫抑制。FLASH-CAR放疗联合疗法有望为实体瘤的治疗提供新的机会，令人倍感振奋。

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