2024年9月25日，来自上海科技大学的张辉教授、同济大学的唐娟教授和复旦大学的刘琛教授联合在Circulation（IF=355）期刊上在线发表了他们的研究论文，标题为“Activation of Imprinted Gene PW1 Promotes Cardiac Fibrosis After Ischemic Injury”。这项研究揭示了印迹基因PW1的激活对缺血性损伤后心脏纤维化的促进作用。南模生物为此研究提供了Pw1CreER-2A-eGFP和PDGFRa-CreER的小鼠模型。

印记基因是一类特殊的基因，仅表达来自某一亲本的等位基因，而另一方的等位基因则静默。调控这种表达模式的机制主要涉及DNA甲基化、组蛋白修饰及长链非编码RNA等因素。近年来，印记基因在多种生物学过程中频繁被研究，尤其是在胚胎心脏发育及先天性心脏病的发生中发挥着关键作用。然而，关于印记基因在成年心脏损伤后的再生与修复过程中的角色，目前的研究相对较少。

心脏纤维化由于心肌细胞外基质（ECM）的过多沉积而成为心脏病治疗的重要目标。PW1（父系表达基因3）是由父系等位基因表达的印迹基因，与核苷酸合成的重要途径DNPB密切相关。然而，目前尚不清楚PW1与DNPB在缺血情况下心肌成纤维细胞ECM产生中的具体作用。

在正常成年小鼠中，Pw1基因仅父本等位基因发挥作用。因此，研究团队构建了Pw1CreER-2A-eGFP（Pw1CreER）小鼠。在交配实验中，雄性Pw1CreER/+小鼠与雌性R26-tdTomato报告小鼠交配，获得了Pw1pCreER/m+;R26-tdTomato小鼠。进一步的实验表明，新生小鼠心脏中tdTomato信号的表达显示，PW1的父系等位基因在正常成年小鼠心脏中处于活跃状态。

在接下来的研究中，作者探讨了在通过结扎左前降支（LAD）冠状动脉诱导心肌梗死（MI）后，Pw1等位基因在心脏中的表达情况。实验结果显示，与假手术心脏的心室相比，梗死区域出现大量eGFP+细胞，表明父本Pw1等位基因在损伤部位被激活。免疫染色试验进一步确认了eGFP主要在梗死区域的PDGFRa+成纤维细胞中表达。此外，母本Pw1等位基因在梗死区域也表现为活跃。

考虑到Pw1在损伤区域的上调表达，研究团队继续探索其在MI后心脏修复中的功能，以评估Pw1p+/m+（野生型）、Pw1p+/mCreER（母本失活）、Pw1pCreER/m+（父本失活）及Pw1pCreER/mCreER（Pw1KO）小鼠在心脏功能上的表现。结果表明，相较于对照组，在MI后28天，Pw1pCreER/m+和Pw1KO小鼠的心脏功能实现了改善，而Pw1p+/mCreER小鼠则无明显变化，进一步确认了父本等位基因在MI后心脏功能中的重要性。

为深入了解PW1的作用，研究团队在心脏纤维化分析中发现，PW1缺失会导致心肌梗死后的心脏功能改善，同时使得心肌纤维化程度降低。此外，PW1在PDGFRa+成纤维细胞中的表达也是影响心脏功能的重要因素，这进一步突显了PW1在心脏修复中的关键角色。

总而言之，该研究发现心肌缺血降低了PW1基因印记的DNA甲基化，导致梗死区内的成纤维细胞中两个 Pw1 等位基因均被激活，而正常成年小鼠中则只有父本等位基因活跃。PW1的缺失减轻了心肌纤维化，并改善了损伤后的心功能。这些发现丰富了对心梗后心脏纤维化机制的理解，为临床治疗缺血性心脏病提供了潜在靶点。

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